Antikonvulsi

 ANTIKONVULSI

Kejang adalah manifestasi dari debit hypersynchronous neuron kortikal yang abnormal. Tanda-tanda klinis atau gejala kejang tergantung pada lokasi debit epilepsi di korteks dan sejauh apa pola propagasi dari debit epilepsi di otak. Epilepsi merupakan masalah penting baik dipandang dari ilmu kedokteran maupun social.

Dengan adanya pengobatan jangka panjang terhadap penderita epilepsi maka dapat terjadi efek samping obat. Salah satu efek samping obat anti epilepsi adalah terjadinya gangguan memori terutama memori jangka pendek sehingga informasi dari luar menjadi terhambat dan akibatnya dapat memperlambat peningkatan kualitas hidup.

Ditinjau dari penyebab epilepsi dapat dibagi menjadi 2 golongan yaitu :

1. Epilepsi primer atau epilepsi idiopatik yang hingga kini tidak ditemukan penyebabnya
2. Epilepsi sekunder yaitu yang penyebabnya diketahui.

Pada epilepsi primer tidak ditemukan kelainan pada jaringan otak. Diduga terdapat kelainan atau gangguan keseimbangan zat kimiawi dalam sel-sel saraf pada area jaringan otak yang abnormal.

Epilepsi sekunder berarti bahwa gejala yang timbul ialah sekunder, atau akibat dari adanya kelainan pada jaringan otak.Kelainan ini dapat disebabkan karena dibawa sejak lahir atau adanya jaringan parut sebagai akibat kerusakan otak pada waktu lahir atau pada masa perkembangan anak.

Penyebab spesifik dari epilepsi sebagai berikut :

1. kelainan yang terjadi selama perkembangan janin/kehamilan ibu, seperti ibu menelan obat-obat tertentu yang dapat merusak otak janin, menglami infeksi, minum alcohol, atau mengalami cidera.
2. kelainan yang terjadi pada saat kelahiran, seperti kurang oksigen yang mengalir ke otak (hipoksia), kerusakan karena tindakan.
3. cidera kepala yang dapat menyebabkan kerusakan pada otak
4. tumor otak merupakan penyebab epilepsy yang tidak umum terutama pada anak-anak.
5. penyumbatan pembuluh darah otak atau kelainan pembuluh darah otak
6. radang atau infeksi pada otak dan selaput otak
7. penyakit keturunan seperti fenilketonuria (FKU), sclerosis tuberose dan neurofibromatosis dapat menyebabkan kejang-kejang yang berulang.
8. kecerendungan timbulnya epilepsy yang diturunkan. Hal ini disebabkan karena ambang rangsang serangan yang lebih rendah dari normal diturunkan pada anak.

Faktor-faktor pencetusnya dapat berupa :

1. kuarng tidur
2. stress emosional
3. infeksi
4. obat-obat tertentu
5. alcohol
6. perubahan hormonal
7. terlalu lelah
8. fotosensitif

Patofisiologi

Dasar serangan epilepsi ialah gangguan fungsi neuron-neuron otak dan transmisi pada sinaps. Tiap sel hidup, termasuk neuron-neuron otak mempunyai kegiatan listrik yang disebabkan oleh adanya potensial membrane sel. Potensial membrane neuron bergantung pada permeabilitas selektif membrane neuron, yakni membrane sel mudah dilalui oleh ion K dari ruang ekstraseluler ke intraseluler dan kurang sekali oleh ion Ca, Na dan Cl, sehingga di dalam sel terdapat kosentrasi tinggi ion K dan kosentrasi rendah ion Ca, Na, dan Cl, sedangkan keadaan sebaliknya terdapat diruang ekstraseluler. Perbedaan konsentrasi ion-ion inilah yang menimbulkan potensial membran.

Ujung terminal neuron-neuron berhubungan dengan dendrite-dendrit dan badan-badan neuron yang lain, membentuk sinaps dan merubah polarisasi membran neuron berikutnya. Ada dua jenis neurotransmitter, yakni neurotransmitter eksitasi yang memudahkan depolarisasi atau lepas muatan listrik dan neurotransmitter inhibisi yang menimbulkan hiperpolarisasi sehingga sel neuron lebih stabil dan tidak mudah melepaskan listrik. Diantara neurotransmitter-neurotransmitter eksitasi dapat disebut glutamate,aspartat dan asetilkolin sedangkan neurotransmitter inhibisi yang terkenal ialah gamma amino butyric acid (GABA) dan glisin. Jika hasil pengaruh kedua jenis lepas muatan listrik dan terjadi transmisi impuls atau rangsang. Hal ini misalnya terjadi dalam keadaan fisiologik apabila potensial aksi tiba di neuron. Dalam keadaan istirahat, membrane neuron mempunyai potensial listrik tertentu dan berada dalam keadaan polarisasi. Aksi potensial akan mencetuskan depolarisasi membrane neuron dan seluruh sel akan melepas muatan listrik.

Oleh berbagai factor, diantaranya keadaan patologik, dapat merubah atau mengganggu fungsi membaran neuron sehingga membrane mudah dilampaui oleh ion Ca dan Na dari ruangan ekstra ke intra seluler. Influks Ca akan mencetuskan letupan depolarisasi membrane dan lepas muatan listrik berlebihan, tidak teratur dan terkendali. Lepas muatan listrik demikian oleh sejumlah besar neuron secara sinkron merupakan dasar suatu serangan epilepsy. Suatu sifat khas serangan epilepsy ialah bahwa beberapa saat serangan berhenti akibat pengaruh proses inhibisi. Di duga inhibisi ini adalah pengaruh neuron-neuron sekitar sarang epileptic. Selain itu juga system-sistem inhibisi pra dan pasca sinaptik yang menjamin agar neuron-neuron tidak terus-menerus berlepasmuatan memegang peranan. Keadaan lain yang dapat menyebabkan suatu serangan epilepsy terhenti ialah kelelahan neuron-neuron akibat habisnya zat-zat yang penting untuk fungsi otak.

Mekanisme Kerja Antiepilepsi

Pemilihan obat untuk terapi masing-masing bentuk epilepsi tergantung dari bentuk bangkitan epilepsi  secara klinis dan kelainan EEGnya.

Ada dua mekanisme antikonvulsi yang penting yaitu :

1)      Dengan mencegah timbulnya letupan depolarisasi eksesif pada neuron epileptic dalam focus epilepsi.

2)      Dengan mencegah terjadinya letupan depolarisasi pada neuron normal akibat pengaruh dari focus epilepsi. Bagian terbesar antiepilepsi yang dikenal termasuk dalam golongan terakhir ini.

Mekanisme kerja antiepilepsi hanya sedikit yang dimengerti secara baik. Berbagai obat antiepilepsi diketahui mempengaruhi berbagai fungsi neurofisiologik otak, terutama yang mempengaruhi system inhibisi yang melibatkan GABA dalam mekanisme kerja berbagai antiepilepsi.

GOLONGAN OBAT ANTIEPILEPSI

1). Golongan Hidantoin

Fenytoin

Fenitoin natrium umum digunakan sebagai  antiepileptic. Fenitoin bertindak untuk menekan aktivitas otak abnormal dilihat pada kejang dengan mengurangi konduktansi listrik antara sel-sel otak dengan menyeimbangkan keadaan tidak aktif dari tegangan gerbang saluran natrium. Selain untuk pengobatan kejang, fenitoin adalah salah satu pilihan

dalam pengobatan neuralgia trigeminal serta aritmia. Kadang-kadang dianggap sebagai kelas 1b antiarrhythmic.

Farmakologi

Fenitoin berefek antikonvulsi tanpa menyebabkan depresi umum SSP.dosis toksik menyebabkan eksitasi dan dosis letal menimbulkan rigiditas deserebrasi.

Farmakokinetik :

Absorpsi oral berlangssung lambat, 10% dosis oral diekresi bersama tinja dalam bentuk utuh. 90% terikat oleh protein albumin plasma. Kadar puncak dalam plasma 3-12 jam.   Biotransformasi terutama berlangsung dengan cara hidroksilasi oleh enzim mikrosom hati.

Interaksi obat

Kadar fenitoin dalam darah akan meninggi bila diberikan bersama kloramfenikol, disulfiram, INH, simetidin, dikumarol, dan beberapa sulfonamide tertentu, karena obat-obat tersebut menghambat boitransformasi fenitoin.

2). Golongan Barbiturat

Fenolbarbital

Fenobarbital ( INN ) atau phenobarbitone (mantan BAN ) adalah yang paling banyak digunakan sebagai antikonvulsi di seluruh dunia dan tertua yang masih sering digunakan. Obat ini juga memiliki sifat sebagai obat penenang dan hipnosis sifat tetapi, seperti dengan barbiturat lainnya, telah digantikan oleh benzodiazepin untuk indikasi ini. Di negara-negara yang lebih makmur, tidak lagi direkomendasikan sebagai pilihan pertama atau lini kedua antikonvulsi untuk jenis serangan yang paling parah, meskipun masih sering digunakan untuk mengobati neonatal kejang.

Indikasi

Fenobarbital ditunjukkan dalam pengobatan semua jenis kejang kecuali kejang tidak ada. Fenobarbital tidak kurang efektif dibandingkan obat kejang kontrol yang lebih modern seperti fenitoin dan carbamazepine. Obat lini pertama untuk pengobatan status epilepticus yang memiliki kerja cepat golongan benzodiazepine seperti diazepam atau lorazepam.

Jika gagal maka fenitoin dapat digunakan, dengan fenobarbital sebagai sebuah alternatif di Amerika Serikat tetapi hanya digunakan baris ketiga di Inggris. Kegagalan itu, dianggap hanya pengobatan anestesi dalam perawatan intensif. Fenobarbital merupakan pilihan pertama untuk pengobatan neonatal kejang. Kekhawatiran bahwa kejang neonatal dalam diri mereka bisa berbahaya membuat kebanyakan dokter memperlakukan mereka agresif.

Efek samping

Sedasi dan hipnosis adalah efek samping utama dari fenobarbital. efek pada sistem saraf pusat seperti pusing, nystagmus dan ataksia juga umum. Pada pasien usia lanjut, dapat menimbulkan kegembiraan dan kebingungan sedangkan pada anak-anak, dapat menyebabkan hiperaktif paradoks. Efek samping lain yang sangat jarang adalah imperfekta amelogenesis .

Kontraindikasi

Porfiria intermiten akut, oversensitivity untuk barbiturat sebelum ketergantungan, pada barbiturat, insufisiensi pernapasan berat dan hyperkinesia pada anak-anak.

Farmakokinetika

Fenobarbital memiliki bioavailabilitas lisan sekitar 90%. Puncak konsentrasi plasma mencapai 8-12 jam setelah pemberian oral. Ini adalah salah satu barbiturat yang paling lama bertindak. Fenobarbital tetap di dalam tubuh untuk waktu yang sangat lama (waktu paruh 2 sampai 7 hari) dan sangat rendah protein yang mengikat (20 menjadi 45%). Fenobarbital dimetabolisme oleh hati, terutama melalui hidroksilasi dan glucuronidation , dan mendorong banyak isozim dari sistem sitokrom P450. Sitokrom P450 2B6 ( CYP2B6 ) secara khusus disebabkan oleh fenobarbital melalui CAR / RXR reseptor nuklear heterodimer. Fenobarbital terutama diekskresikan oleh ginjal .

3). Golongan Oksazolidindion

 Trimetadion

       Trimetadion (3,5,5 trimetiloksazolidin 2,4 dion) merupakan prototype obat bangkitan lena. Trimenadion juga bersifat hipnotik dan analgesic.

     Farmakodinamik :

Pada SSP, trimenadion memperkuat depresi pascatransmisi, sehingga transmisi impuls berurutan dihambat; trimetadion memulihkan pola EEG abnormal pada bangkitan lena.

Farmakokinetik:

Trimenadion per oral mudah diabsorbsi dari saluran cerna dan didistribusi ke berbagai cairan badan. Biotransformasi terutam terjadi di hati.

Intoksikasi dan efek samping

Bersifat ringan berupa sedasi dan hemeralopia, sedang yang sifatnya lebih berat  berupa  gejala pada kulit, darah, ginjal, dan hati. Gejala intoksikasi lebih sering timbul pada pengobatan kronik.

Indikasi :

Indikasi utama  trimetadion ialah bangkitnya lena murni (tidak disertai komponen bangkitan bentuk lain). Trimetadion dapat menormalkan gambaran EEG dan meniadakan kelainan EEG akibat hiperventilasi maksimal pada 70% pasien. Bangkitan lena yang timbul pada anak umumnya sembuh menjelang dewasa.

Kontrindikasi

Pada pasien anemia, leucopenia, penyakit hati, dan ginjal. 

4). Golongan Suksinimid

           Antiepilepsi golongan suksinimid yang digunakan di klinik adalah etosuksimid, metosuksimid, dan fensuksimid. Berdasarkan penelitian pada hewan, terungkap bahwa spectrum antikonvulsi etosuksimid sama dengan trimetadion.

Etosuksimid

        Etosuksimid diabsorbsi lengkap melalui saluran cerna. Kadar puncak dalam darah setelah 1-7 jam dosis tunggal oral. Etosuksimid merupakan obat pilihan untuk bangkitan lena. Obat ini juga efektif pada bangkitan mioklonik dan bangkitan tonik klonik.

Dosis

Terapi obat konsentrasi individual sesuai dengan respon dan toleransi. Rentang Serum Terapi umum: 40-100 ug / mL. Konsentrasi Serum berpotensi Beracun:> 100 ug / mL.

Mekanisme aksi

Ada beberapa kontroversi mengenai mekanisme yang tepat dengan yang ethosuximide mencegah kejang. Sementara pandangan bahwa ethosuximide adalah blocker saluran kalsium tipe T-mendapat dukungan luas berikut, upaya untuk meniru temuan awal tidak konsisten.

Pada bulan Maret 1989, Coulter, Huguenard dan Prince menunjukkan bahwa ethosuximide dan dimethadione , keduanya tidak efektif  sebagai anti-agen, mengurangi ambang rendah Ca ^{2 +} arus di jenis saluran-T Ca ^{2 +} dalam thalamic neuron. Pada bulan Juni tahun yang sama, mereka juga menemukan mekanisme penurunan ini menjadi tegangan yang bergantung, dengan menggunakan neuron tikus dan babi guinea, melainkan juga mencatat bahwa asam valproik, yang juga digunakan dalam kejang tidak ada.  Tahun berikutnya, mereka menunjukkan bahwa antikonvulsi succinimides melakukan ini dan bahwa proconvulsant yang tidak. Bagian pertama ini didukung oleh Kostyuk et al. pada tahun 1992, yang melaporkan penurunan substansial dalam saat ini di akar dorsal ganglia pada konsentrasi berkisar dari 7 μmol / L untuk 1 mmol / L.

Interaksi obat

Valproates dapat meningkatkan atau menurunkan tingkat ethosuximide; Namun, kombinasi valproates dan ethosuximide memiliki Indeks Perlindungan lebih besar dari obatnya saja. Hal itu dapat meningkatkan kadar serum fenitoin.

ng

5).Karbamazepin

Carbamazepine (CBZ) adalah antikonvulsi yang digunakan terutama dalam pengobatan epilepsi dan gangguan bipolar, serta neuralgia trigeminal. Hal ini juga digunakan off-label untuk berbagai indikasi, termasuk defisit hyperactivity disorder (ADHD), skizofrenia,

tungkai hantu syndrome, nyeri ekstrem gangguan paroksismal, dan gangguan stres pasca traumatik .

Indikasi

Di Amerika Serikat, FDA menyetujui indikasi-untuk penggunaan carbamazepine adalah epilepsi (termasuk kejang parsial dan kejang tonik klonik- ), neuralgia trigeminal, dan manik dan episode campuran dari gangguan bipolar.  Meskipun data masih kurang, carbamazepine muncul menjadi efektif dan aman sebagai lithium untuk pengobatan gangguan bipolar, baik dalam fase akut dan pemeliharaan.

Farmakokinetika

Carbamazepine menginduksi ekspresi dari sistem enzim hati mikrosoma CYP3A4 , yang memetabolisme carbamazepine itu sendiri. Setelah memulai terapi carbamazepine, konsentrasi dapat diprediksi dan dasar masing-masing mengikuti clearance / setengah-hidup nilai-nilai yang telah ditetapkan untuk pasien tertentu.  Namun, setelah cukup carbamazepine telah disajikan untuk jaringan hati, peningkatan aktivitas CYP3A4, mempercepat clearance obat dan memperpendek waktu paruh. Peningkatan dosis pada tingkat 200 mg setiap 1-2 minggu mungkin diperlukan untuk mencapai ambang kejang stabil. Konsentrasi carbamazepine Stabil terjadi biasanya dalam waktu 2-3 minggu setelah memulai terapi.

Mekanisme aksi

Mekanisme kerja dari karbamazepin dan turunannya relatif dipahami. gated sodium channel-Tegangan adalah molekul pori-pori yang memungkinkan sel-sel otak ( neuron ) untuk menghasilkan potensi tindakan, peristiwa listrik yang memungkinkan neuron untuk berkomunikasi jarak jauh.

Setelah saluran natrium terbuka untuk memulai potensial aksi, mereka menonaktifkan, pada dasarnya menutup saluran tersebut. Carbamazepine menstabilkan keadaan tidak aktif saluran natrium, yang berarti bahwa lebih sedikit dari saluran yang tersedia untuk kemudian membuka, membuat sel-sel otak kurang mudah meluap perasaannya. Carbamazepine juga telah terbukti mempotensiasi GABA reseptor terdiri dari subunit alpha1, Beta2, gamma2.

6). Golongan Benzodiazepin

Diazepam

Diazepam adalah derivatif obatbenzodiazepin. Hal ini umumnya digunakan untuk merawat kegelisahan, insomnia, kejang, kejang otot, gelisah kaki sindrom, gangguan obsesif kompulsif, penarikan alkohol, penarikan Benzodiazepine, dan Penyakit Ménière. Hal ini juga dapat digunakan sebelum prosedur medis tertentu

(seperti endoskopi ) untuk mengurangi ketegangan dan kecemasan, dan dalam beberapa prosedur bedah untuk menginduksi amnesia. Diazepam anxiolytic, antikonvulsi, hipnotis, sedatif, relaksan kerangka otot, dan amnestic properti.

Diazepam adalah obat inti di Organisasi Kesehatan Dunia "Daftar Obat Esensial" yang merupakan daftar kebutuhan medis minimum untuk sistem perawatan kesehatan dasar. Diazepam digunakan untuk mengobati berbagai macam kondisi dan telah menjadi salah satu dari obat yang paling sering diresepkan di dunia selama 40 tahun terakhir. Ini pertama kali disintesis oleh Dr Leo Sternbach.

7). Asam Valproat

Valproat (dipropilasetat, atau 2 propilpentanoat) terutama efektif untuk terapi epilepsi umum, dan kurang efektif terhadap epilepsi fokal. Valproat menyebabkan hiperpolarisasi potensial istirahat membran neuron, akibat peningkatan daya konduksi membran untuk kalium. Efek antikonvulsi valproat didasarkan meningkatnya kadar asam gama aminobutirat (GABA) di dalam otak.

Pemberian valproat per oral cepat diabsorpsi dan kadar maksimum serum tercapai setelah 1 – 3 jam. Dengan masa paruh 8 – 10 jam, kadar darah stabil setelah 48 jam terapi. Jika diberikan dalam bentuk amida, depamida, kadar valproat dalam serum sepadan dengan pemberian dalam bentuk asam valproat, tetapi masa paruhnya lebih panjang yaitu 15 jam. Biotransformasi depamida menjadi valproat berlangsung in vivo, tetapi jika dicampur dengan plasma in vitro perubahan tidak terjadi. Kira-kira 70% dari dosis valproat diekskresi di urin dalam 24 jam.

8. Fenasemid

Fenasemid, suatu derivat asetilurea, merupakan suatu analog dari 5 fenilhidantoin, tetapi tidak berbentuk cincin. Efeknya baik bila digunakan terhadap bangkitan tonik klonik, bangkitan lena, dan bangkitan parsial kompleks.

DAFTAR PUSTAKA

Beckmann, Charles R, et al dan. Obstetri Ginekologi. Edisi 4. Baltimore. Lippincott Williams & Wilkins. 2002.

Carl GF, ML Smith. 1995. Phenytoin-folate interactions: differing effects of the sodium salt and the free acid of phenytoin.

Utama H., Gan VHS., Sunaryo. Anti Konvulsan. Dalam: Farmakologi dan Terapi Edisi 4. Penerbit Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. 1995.

Shorvon SD. Epilepsi. Dalam: Epilepsi Untuk Dokter Umum. Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta.

Parke-Davis. 2001. Cerebyx "Natrium Injeksi Fosphenytoin - Pelabelan Revisi". 

Prof. Dr. I. Gusti Ng. Gd. Ngoerah. Epilepsi. Dalam: Dasar-Dasar Ilmu Penyakit Saraf. Penerbit Universitas Airlangga. Surabaya. 1990.

PERMASALAHAN DAN PERTANYAAN

1.      Apa saja yang harus diperhatikan selama meminum obat epilepsi ?

            2.      Apakah ada makanan yang perlu dipantang selama minum obat anti epilepsi ? 

3.      Apakah epilepsi penyakit menular ?